- Luzi, F. Marini, Giusti F, G. Galli, L. Cavalli, M.L. Brandi (2012).
PLOS ONE, vol. 7; p. e39767-e39767, ISSN: 1932-6203, doi: 10.1371/journal.pone.0039767
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22761894
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Il gene oncosoppressore MEN1 è caratterizzato dalla perdita di eterozigosità del locus 11q13 nei tessuti tumorali associati alla sindrome MEN1 e quindi dalla funzione della seconda copia del gene MEN1 che risulta completamente inattivato nelle cellule tumorali, con perdita totale della funzionalità e/o dell’espressione della proteina menin.
La nostra ipotesi è che vi sia un passaggio intermedio tra la presenza della mutazione MEN1 (ereditata da uno dei genitori o molto raramente sviluppata a livello embrionale) su uno solo dei due alleli del gene e la perdita genetica somatica della seconda copia. Perdita quest’ultima che inattivando completamente la funzione o l’espressione di menin è ritenuta la responsabile della progressione del tumore.
Noi abbiamo ipotizzato che il passaggio intermedio tra la presenza della mutazione germinale (non associata ancora a tumore) e la perdita irreversibile della seconda copia (nelle cellule tumorali) consista nello spegnimento epigenetico, ancora reversibile, della seconda copia funzionante (wild type) del gene. Quindi, riuscire a revertire tale stato potrebbe impedire la perdita della seconda copia del gene e la progressione del tumore. La nostra ipotesi prevede che i responsabili della regolazione epigenetica negativa, ma reversibile, della proteina menin siano delle molecole denominate microRNA, che svolgono normalmente nelle cellule una funzione di regolatori negativi dell’espressione dei loro geni bersaglio e la cui de-regolazione è stata associata allo sviluppo di vari tumori.
Un’analisi algoritmica con specifici programmi di predizione hanno permesso di individuare il miR-24 come possibile regolatore negativo dell’espressione della proteina menin. Abbiamo analizzato la relazione tra l’espressione dell’mRNA di MEN1, di menin e di miR-24 in adenomi paratiroidei di pazienti MEN1, in adenomi paratiroidei sporadici e in tessuto paratiroideo non tumorale individuando una correlazione inversa tra l’espressione di menin e quella di miR-24 laddove non era ancora stata persa la seconda copia del gene. Viceversa nei tumori caratterizzati da perdita della seconda copia del gene MEN1 il miR-24 risultava non essere espresso. Questi dati hanno fatto ipotizzare che il miR-24 sia la molecola responsabile, almeno a livello delle paratiroidi, dello “spegnimento” reversibile della proteina menin, e che intervenendo a livello di tale passaggio molecolare e di tale molecola miR-24 si possa in qualche modo prevenire la perdita a livello di DNA (e quindi poi irreversibile) della seconda copia del gene MEN1 e quindi prevenire la conseguente progressione del tumore.
