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STUDIO CLINICO INTERNAZIONALE SUL TRATTAMENTO DI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE
Presso il Centro di Riferimento per i Tumori Endocrini Ereditari (TEE) di Firenze diretto dall Prof.ssa Maria Luisa Brandi, inizierà a Settembre 2009 uno studio clinico internazionale coinvolgente 80 Centri (USA, Canada, Europa, Israele) sul trattamento di pazienti affetti da Carcinoma Midollare della Tiroide (CMT) in fase avanzata (non operabile, localmente avanzato o metastatico) con un nuovo farmaco (XL 184-301) che agisce come inibitore della RET- tirosinchinasi, di altri fattori di crescita e promotori dell’angiogenesi.
Il Carcinoma Midollare Tiroideo rappresenta circa il 5-10% delle neoplasie tiroidee e si può presentare in forma sporadica, nel 70-80% dei casi, o in forma familiare, nel restante 20-30% dei casi, nell’ambito della sindrome genetica MEN-2. La MEN-2 è un disordine complesso con trasmissione autosomica dominante, descritta in centinaia di famiglie nel mondo, di cui sono stati riportati in letteratura tre distinti sottotipi clinici: MEN-2A, MEN-2B, “Familial Medullary Thyroid Carcinoma” (FMTC).
Il CMT in fase avanzata è poco responsivo ai trattamenti fino ad oggi disponibili (radio- e chemio-terapia, terapia radio-metabolica).
Il farmaco oggetto di questa sperimentazione verrà assunto per via orale alla dose di 175 mg al giorno sotto forma di compresse. Dagli studi clinici precedenti è emerso che il farmaco è clinicamente efficace nel controllo della malattia, e al dosaggio utilizzato nello studio è tollerato sufficientemente bene. I principali effetti collaterali riportati consistono in nausea, diarrea, astenia, cefalea, rialzo della pressione arteriosa.
I pazienti verranno selezionati in base ai criteri di inclusione previsti dallo studio, e coloro che verranno arruolati saranno seguiti e monitorizzati presso il Centro per tutta la durata della terapia.
Per maggiori informazioni contattare il Centro ai numeri sottoindicati.
Centro di riferimento
Ambulatorio
Terapeutico Centro di Riferimento Regionale su Tumori Endocrini
Ereditari
Dipartimento di Medicina Interna
Responsabile: Prof.ssa Maria Luisa Brandi
Azienda Ospedaliera Careggi
Viale Pieraccini, 6
50139 FIRENZE
Dott. Falchetti Alberto
e-mail: a.falchetti@dmi.unifi.it;
Tel. 055/4271502
Tel. 055/7948021
Dott.ssa Federica Cioppi
e-mail federica.cioppi@virgilio.it;
Tel. 055/7948021
Tel. 055/7948320
Studio
clinico multicentrico di fase II, in aperto, per valutare la sicurezza
e l'efficacia di AMG 706 in pazienti con carcinoma tiroideo localmente
avanzato o metastatico
Il
carcinoma tiroideo è una neoplasia non comune, rappresentando circa
l'1% di tutte le neoplasie maligne. Esistono 5 principali sottotipi
istologici di carcinoma tiroideo: papillare, follicolare, midollare,
a cellule di Hurtle (da molti considerato una variante del carcinoma
follicolare), anaplastico/indifferenziato.
Sulla
base di numerose evidenze scientifiche oggi si pensa che mutazioni
genetiche a carico dell'oncogene RET contribuiscono allo sviluppo
sia del carcinoma midollare che papillare della tiroide. In particolare,
nel 20-35% dei casi di carcinoma papillare sono state identificate
mutazioni acquisite che portano all'attivazione della tirosinchinasi
RET. Per quanto riguarda il carcinoma midollare esistono forme ereditarie
(MEN2A, MEN2B, FMTC) in cui la mutazione attivante dell'onogene
RET a livello delle cellule germinali rappresenta la causa della
trasformazione neoplastica, e forme sporadiche in cui la mutazione
a carico delle cellule somatiche è stata riscontrata in circa il
40-70% dei casi. L'elevata frequenza di mutazioni attivanti di RET
nel carcinoma papillare e midollare tiroideo fornisce un forte razionale
per lo studio dell'efficacia di una nuova molecola con attività
inibitoria su RET tirosinchinasi in queste forme di cancro tiroideo.
AMG
706, una nuova piccola molecola di sintesi, è un potente e selettivo
inibitore del recettore tirosinchinasico RET; inoltre è un inibitore
dei recettori 1, 2 e 3 del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF),
del recettore per il Platelet-Derived growth Factor (PDGFR) e di
c-KIT (recettore di un fattore di crescita per le cellule staminali),
tutti recettori per fattori di crescita coinvolti nella proliferazione
neoplastica.
Lo
studio multicentrico (50 centri coinvolti nel Nord America ed in
Europa) prevede di arruolare 160 soggetti stratificati in 2 sottogruppi:
- 80 affetti da carcinoma midollare tiroideo;
- 80 affetti da carcinoma tiroideo differenziato (nelle varianti
follicolare, papillare, a cellule di Hurtle). L'obiettivo primario
dello studio è quello di valutare l'efficacia del farmaco nel controllo
della crescita delle lesioni neoplastiche. L'obiettivo secondario
è quello di valutare la durata della risposta nel tempo, il controllo
dei sintomi tumore-correlati (nel caso del carcinoma midollare)
e la sopravvivenza a cinque anni. Infine verrà valutata la sicurezza
nell'uso di questo nuovo chemioterapico.
L'ipotesi clinica è che il trattamento di soggetti con tumore tiroideo
localmente avanzato o metastatico determini una riduzione dimensionale
delle lesioni neoplastiche > 8%.
Criteri
di inclusione
1. Età maggiore di 18 anni
2. Consenso informato alla partecipazione allo studio
3. Documentazione istologica di carcinoma tiroideo localmente avanzato
o metastatico, escluso il carcinoma indifferenziato/anaplastico
ed il linfoma tiroideo
4. Documentata progressione di malattia nei 6 mesi precedenti alla
visita di screening, non trattabile chirurgicamente, con radioterapia
o altre terapie locali; oppure malattia sintomatica (flushing, diarrea)
in assenza di segni di progressione, nel caso di carcinoma midollare
5. Pressione arteriosa sistolica < 145 mmHg e pressione arteriosa
diastolica < 85 mmHg
Criteri
di esclusione
1. Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche
2. Infarto miocardico o scompenso cardiaco
3. Ipertensione arteriosa non controllata
4. Trombosi arteriosa o venosa profonda
5. Storia di emottisi
6. Evidenza di invasione transmurale della trachea o esofago
7. Pregresso trattamento con inibitori delle tirosinchinasi
8. Terapia con fitoterapia contenente St John's Wort
9. Terapia con warfarin, rifampicina, ketoconazolo, fenobarbiltal,
itraconazolo, claritromicina, eritromicina, inibitori delle proteasi
per HIV, ciclosporina.
I
pazienti riceveranno trattamento con AMG 706 alla dose di 125 mg
al giorno per via orale per 48 settimane, nel corso delle quali
eseguiranno visite ed asami di controllo. Al termine è previsto
un follow up a lungo termine, in cui i pazienti saranno contattati
ogni 6 mesi per 5 anni dall'inizio dello studio.
Centro di riferimento
Ambulatorio
Terapeutico Centro di Riferimento Regionale su Tumori Endocrini
Ereditari
Dipartimento di Medicina Interna
Responsabile: Prof.ssa Maria Luisa Brandi
Azienda Ospedaliera Careggi
Viale Pieraccini, 6
50139 FIRENZE
Responsabile della Sperimentazione:
Dott. Falchetti Alberto
e-mail: a.falchetti@dmi.unifi.it;
Dott.ssa Federica Cioppi
e-mail federica.cioppi@virgilio.it;
Tel. 055/7948320
Tel. C.O.R.D. 055/7947978
Nuove Sperimentazioni
FARMACI CALCIMIMETICI:
Cinacalcet nell’Iperparatiroidismo Primitivo associate alla Sindrome della Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1)
- COSA SONO I CALCIMIMETICI
I calcimimetici sono piccolo molecole, assunte per via orale, capaci di attivare il recettore sensibile al calcio extracellulare a livello delle ghiandole paratiroidee e quindi di ridurre la secrezione di ormone paratiroideo (PTH) dalle stesse. Queste molecole rappresentano un trattamento di scelta in quelle forme di Iperparatiroidismo per le quali non vi è attualmente un terapia farmacologica specifica.
- APPROVAZIONE ED INDICAZIONI PER IL LORO USO
Nel marzo 2004, Amgen ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) per il composto Cinacalcet-HCl per il trattamento dell’Iperparatiroidismo Secondario ad insufficienza renale in pazienti sottoposti a dialisi e per il trattamento dell’ipercalcemia nei pazienti con carcinoma paratiroideo: Sensipara negli USA e Mimpara in Europa. Evidenze per un suo efficace impiego sono state descritte anche in corso di Iperparatiroidismo Primitivo Sporadico e, recentemente, il Cinacalcet è stato suggerito come trattamento alternativo per pazienti affetti da Iperparatiroidismo Primitivo sporadico che non incontrano i criteri per una paratiroidectomia o nei quali una precedente paratiroidectomia ha dato esito negativo.
- FUTURE POTENZIALI APPLICAZIONI
La forma più frequente di Iperparatiroidismo Primitivo Familiare è quella riportata essere associata alla (MEN1) ed è sostenuto da una malattia di tutte le ghiandole paratiroidee. Attualmente tale patologia familiare è trattata esclusivamente con la chirurgia: paratiroidectomia subtotale o totale con auto-trapianto di tessuto paratiroideo. Se l’auto-trapianto fallisce il paziente deve essere trattato cronicamente con calcio e calcitriolo (vitamina D attiva), trattamento che presenta un elevato potenziale di refrattarietà. Eventuale persistenza o ricorrenza dell’Iperparatiroidismo MEN1 seguente ad un primo intervento chirurgico può attualmente essere gestito con un reintervento al livello del collo. Ad oggi non esiste informazione sull’uso del Cinacalcet nelle frome ereditarie di Iperparatiroidismo Primitivo, né è stato indicato un eventuale dosaggio da utilizzare in questa tipologia di pazienti.
- DATI PRELIMINARI DEL GRUPPO DI FIRENZE
Recentemente abbiamo avuto l’opportunità di trattare con Cinalcalcet, per oltre 1 anno di tempo, una giovane paziente MEN1 di 30 anni che presentando una persistenza locale (a livello del collo) di Iperparatiroidismo Primitivo dopo intervento di paratiroidectomia totale, rifiuta un reintervento chirurgico al livello del collo. I nostri dati preliminari rivelano che un periodo di 12 mesi di trattamento giornaliero con compresse da 30 mg di Cinacalcet è ben tollerato. Inoltre, sia la calcemia che la secrezione di PTH si sono rapidamente normalizzati dopo tale terapia e questo è stato seguito anche da un incremento nella massa ossea con un ritorno nella normalità del turnover osseo che non ha necessitato uso di farmaci anti-osteoporotici.
Disponibilità del trattamento con Cinacalcet per pazienti MEN1 con Iperparatiroidismo Primitivo persistente o ricorrente
Poiché la Regione Toscana ha approvato l’uso del Cinacalcet in questi soggetti, il nostro Gruppo è disponibile a prescrivere il trattamento ed a seguire clinicamente tutti coloro che si trovino in queste condizioni o che non possano essere sottoposti, o rifiutino, l’intervento di paratiroidectomia.
NUOVO STUDIO CLINICO CONTROLLATO DI FASE II PER PAZIENTI AFFETTI DA FEOCROMOCITOMA/PARAGANGLIOMA MALIGNO.
I feocromocitomi sono tumori rari che originano dalle cellule del sistema nervoso simpatico e possono produrre catecolamine (epinefrine). Tali tumori sono solitamente trovati in una o ambedue le ghiandole surrenali (90%), ma possono insorgere anche in altre aree delle cellule nervose simpatiche e vengono identificati come paragangliomi. Circa il 10% di questi tumori sono maligni al momento, o subito dopo, l’identificazione del tumore primitivo. Un altro 5% di soggetti con feocromocitoma sono identificati, tardivamente, come affetti da malattia maligna o ricorrente.
Recentemente è stato sviluppato un nuovo radiofarmaco che agisce come singolo agente in soggetti affetti da feocromocitoma/paraganglioma maligno o carcinoide metastatico. Dati preliminari indicano che tale trattamento è attivo nel feocromocitoma metastatico o ricorrente, con un 34.5% dei pazienti che mostra una risposta positiva a livello tumorale ed un 50% con risposta positiva a livello biochimico (riduzione significativa dei valori circolanti di cromogranina A).
A breve, presso il Centro di Firenze, partirà lo studio clinico controllato di fase II che utilizzerà questo nuovo radiofarmaco per pazienti affetti da feocromocitoma/paraganglioma maligno.
CRITERI DI INCLUSIONE NELLO STUDIO
I pazienti devono incontrare TUTTI i seguenti criteri:
- avere una diagnosi o di feocromocitoma o di paraganglioma attraverso:
conferma istologica – OPPURE –
metanefrine libere plasmatiche e catecolamine/metanefrine urinarie (24 ore)
- malattia metastatica o ricorrente dopo pregressa chirurgia
- almeno una lesione misurabile vista con TC o RMN eseguita con mdc entro le 4 settimane precedenti la prima dose del radiofarmaco
- almeno una localizzazione tumorale misurabile mediante una scansione utilizzante lo stesso radiofarmaco a dose di tracciante
- fornire un consenso informato firmato e dimostrare la volontà di applicare i requisiti del protocollo
- avere almeno 18 anni di età
- Se di sesso femminile, non essere in età fertile o potenzialmente capaci di avere figli come documentato dalla storia clinica (legatura delle tube o isterectomia) o in post-menopausa con un minimo di 12 mesi di assenza del ciclo mestruale.
- Se di sesso femminile potenzialmente in età fertile, avere un test di gravidanza ?HCG negativo entro le 48 ore precedenti la dose
- Soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere d’accordo di non avere gravidanze, e soggetti di sesso maschile devono essere d’accordo di non avere figli, per un periodo di 1 anno seguente la dose terapeutica. Sia donne che maschi devono usare un metodo accettabile di controllo delle nascite durante il primo anno seguente la dose terapeutica del radiofarmaco
CRITERI DI ESCLUSIONE
I pazienti saranno esclusi se UNA delle seguenti condizioni saranno osservate:
- Donne che allattano
- Lesioni attive a carico del sistema nervoso centrale, evidenziate con TC o RMN entro 3 mesi dall’entrata nello studio
- insufficienza cardiaca di classe III-IV (NYHA)
- ricevimento di precedente radioterapia sistemica entro 6 mesi dall’entrata nello studio
- ricevimento di precedente radioterapia Total body
- ricevimento di precedente radioterapia esterna in oltre il 25% del midollo osseo
- ricevimento di precedente chemioterapia entro 30 giorni dall’inizio dello studio
- status di performance (Karnofsky) < 60
- piastrine = 100.000/?L
- conta assoluta dei neutrofili = 1.500/?L
- creatinina sierica ? 1.5 mg/Dl
- bilirubina totale ? 1.5 volte il limite superiore del range di riferimento
- AST/GOT o ALT/GPT ? 2.5 volte il limite superiore del range di riferimento
- allergia nota a iodobenguano, iodio o SSKI che ha richiesto intervento medicoha ricevuto un trattamento terapeutico e/o medicale “sperimentale” entro 30 giorni prima dell’entrata dello studio
- qualunque condizione medica o altre circostanze che potrebbero ridurre significativamente le possibilità di ottenere dati affidabili, di raggiungere gli obiettivi prefissati, o completare lo studio e/o gli esami del follow up post dose
- evidenza di un’alterata biodistribuzione del tracciante-radiofarmaco
- evidenza di ostruzione renale
- il paziente non è clinicamente disponibile per lo studio a giudizio dello Sperimentatore
- ricevimento di una medicazione che inibisce l’uptake del radiofarmaco:
- fenotiazine o decongestionanti entro le 2 settimane precedenti la prima dose del radiofarmaco;
- antidepressivi triciclici entro 6 settimane precedenti la prima dose del radiofarmaco;
- labetalolo entro 1 settimana precedente la prima dose del radiofarmaco;
- Endpoints
Efficacia:
risposta obiettiva del tumore come da RECIST
risposta biochimica
Sicurezza:
eventi avversi emergenti nel corso del trattamento
misurazioni cliniche di laboratorio
misurazioni dei segni vitali
misurazioni ECG
evidenze all’esame fisico
DURATA DELLO STUDIO
I pazienti saranno monitorati dal momento della firma del consenso informato attraverso i 12 mesi dopo la seconda infusione (terapeutica) del radiofarmaco. I pazienti, quindi, entreranno in un follow up a lungo termine di 5 anni dopo il trattamento, o decesso, per ottenere dati di risposta obiettiva, risposta biochimica, sopravvivenza globale, gravi eventi avversi e tossicità radioattiva tardiva.
Centro di riferimento
Ambulatorio
Terapeutico Centro di Riferimento Regionale su Tumori Endocrini
Ereditari
Dipartimento di Medicina Interna
Responsabile: Prof.ssa Maria Luisa Brandi
Azienda Ospedaliera Careggi
Viale Pieraccini, 6
50139 FIRENZE
Responsabile della Sperimentazione:
Dott. Falchetti Alberto
e-mail: a.falchetti@dmi.unifi.it;
Dott.ssa Federica Cioppi
e-mail federica.cioppi@virgilio.it;
Tel. 055/7948320
Tel. C.O.R.D. 055/7947978
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